Doğal olarak SARS-CoV-2 ilk ortaya çıkışından itibaren fazla sayıda kişiye bulaşarak dünya geneline yayılmasına paralel olarak genomu üzerinde çok sayıda varyasyon depoladı. Bu varyasyonlardan bazıları genom üzerindeki lokasyonları itibariyle çok ilgi çekmedi ve daha çok virüsün bulaşma ve yayılma haritalarının çıkarılması konusunda epidemiolojik açıdan sağlık otoriteleri tarafından kullanıldılar. Ancak virüsün hücre girişi açısından önemli olan spike adı verilen yüzey proteininde ve de özellikle bu proteinin reseptör bağlanma bölgesinde olan değişimler olası bulaş arttırma ya da tam tersi azaltma yönünden daha dikkatle takip edildi ve değerlendirildi. Trevor Bedford ve Richard Neher öncülüğünde bilim insanlarından oluşan bir ekibin oluşturduğu patojenlerde oluşan bu tarz değişimlerin izlenebildiği internet sitesi Next Strain (https://nextstrain.org/) bu konuda oldukça değerli bir kaynak.
İlk olarak kasım başında Danimarka’dan on iki kişide vizon-ilişkili SARS-CoV-2 varyantının tespit edildiği haberi geldi. Aslında Nisan ayından beri farklı vizon üretim çiftliklerden vizon-insan geçişlerine ilişkin haberler vardı. Yüzbinlerce vizon itlaf edilerek bu varyant ile ilgili çözüm üretilmeye çalışıldı. Vizonlardan insanlara sıçrayarak toplumda da görülmeye başlaması ve hatta vizonlardan geçiş esnasında spike proteini üzerinde bazı mutasyonları biriktirmiş olması önemliydi. İlk göze çarpan değişim spike proteininin konak hücre ACE2 reseptörüne bağlantısı alanı olan reseptör bağlanma bölgesindeki Y453F mutasyonu. Bu mutasyonun virüsün vizon ACE2 reseptörüne bağlanmasını kolaylaştıran bir adaptasyon mutasyonu olduğu düşünülmektedir. Paralel olarak bu değişim virüsün insan ACE2 reseptörüne bağlanmasını da kolaylaştırmaktadır ki bu durum insanlara kolaylıkla geçmesi ile açıklanabilir. Bu mutasyonun tanımlanmasının ardından Danimarkalı araştırmacılar Y453F mutasyonunun yanında diğer mutasyonların varlığını hem vizon hem de klinik örneklerde göstererek geçişi epidemiyolojik olarak ilişkilendirdiler. İlk bulunan mutasyon olan Y453F gibi bu diğer değişimler de spike proteininin farklı bölgelerinde tanımlandılar. Tanımlanan bu değişimler proteinin S1 alt ünitesinde N-terminal bölgesinde 69 ve 70 pozisyonlarındaki histidin ve valin amino asitlerinin silinmesi (69-70delHV); fürin kesim yerinde I692V; S2 alt ünitesinde S1147L ve son olarak zar içerisinde geçen bölgedeki M1229I olarak gösterildiler (Lassauniére et al., 2020). Aynı zamanlarda UCL Genetik Enstitüsünden François Balloux grubu farklı veri tabanlarında bulunan vizon kaynaklı virüs genomlarını karşılaştırdıkları araştırmalarında yedi farklı ve tekrarlayan mutasyonun olduğunu ve bunlardan üçünün (Y453F, F486L, N501T) spike proteininde olduğunu gösterdiler (Van Dorp et al., 2020).
İkinci varyant haberi İngiltere’den geldi. İngiltere farklı bir SARS-CoV-2 varyantının Eylül ayı başından itibaren hızla yayıldığını ve bu varyantın bulaşma potansiyelinin daha fazla olduğunu açıkladılar. Ama bu yeni varyantın öldürücülüğü ya da hastalığın daha ağır geçirildiğine dair net bilgi elde edilemedi. Yapılan çalışmalarla bu varyantın aşılarla nötralize edilebildiği açıklandı. İngiltere’de ortaya çıkan SARS-CoV-2 varyantı ise İngiliz Halk Sağlığı (PHE) Kurumu tarafından İngiltere’nin güney doğusunda yer alan Kent bölgesindeki vakaların ülke genelindeki önlemlere rağmen düşmeme nedeni araştırılırken Aralık ayının başlarında ortaya çıkarılmıştır. Bu yeni varyantın ilk olarak bu bölgeden çıkıp çıkmadığı bilinmemekle birlikte Londra’daki yeni vakaların %60’ında tespit edilmiştir. B.1.1.7 ya da PHE tarafından VOC-202012/01 olarak adlandırılan bu varyant toplamda 23 mutasyonla karakterize edilmiştir ve tahmin edilebileceği üzere bu mutasyonların sekiz tanesi spike proteininde bulunmaktadır (HVdel69-70, Ydel144, N501Y, A570D, P681H, T716I, S982A, D1118H). Spike proteinindeki N501 pozisyonu reseptör bağlanma bölgesindeki kontak noktalardan biridir, görülebileceği üzere bu varyantta N501Y mutasyonu varken yukarıda bahsedildiği üzere vizon kökenli varyantlarda da N501T mutasyonuna rastlanmıştır. Bu N501Y mutasyonun enfeksiyon ve virülans ile ilişkisi de fare modelinde gösterilmiştir. Benzer şekilde HVdel69-70 mutasyonuna da hem bu varyantta hem de vizon kökenli varyantlarda rastlanmıştır. Dolayısıyla N501Y ve HVdel69-70 mutasyonlarının virüsün yayılımını hızlandırdığı düşünülmektedir (Gu et al., 2020; PHE, 2020).
İngiltere’deki varyantın açıklanmasıyla neredeyse eş zamanlı olarak Güney Afrika’da da İngiltere’deki varyant ile ortak mutasyonlar taşıyan ve benzer şekilde bulaşıcılığı artmış olan ve yine virüsün hücreye bağlanırken kullandığı spike bölgesinin etkilendiği farklı bir varyant daha tanımlanarak 501Y V2 veya B1351 olarak adlandırıldı.
Bunu Brezilya’dan da benzer özelliklerde spike bölgesinin etkilendiği üçüncü bir varyantın tanımlanması takip etti. Bu varyant da P1 veya B11248 olarak adlandırıldı. Güney Afrika ve Brezilya varyantlarının da bulaşıcılığının eski tip virüse göre artmış olduğu düşünülüyor.
Mutasyonlar/varyantlar Tanı Metotlarını Etkiliyor mu?
Bu varyantların mevcut tanı testlerini ya da geliştirilen aşıların etkinliğini nasıl etkileyecekleri doğal olarak bir kaygı yaratmaktadır. Mevcut veri ışığında virüs genomunun farklı bölgelerini hedef alan RT-PCR tabanlı testlerin bütünüyle etkilenmesi olası görünmemektedir. Ancak HV del69-70 ya da benzer mutasyonlardan dolayı doğrudan ve sadece spike protein genini hedef alan kitlerin yanlış negatif verme olasılıkları bulunmaktadır. Nitekim son aylarda bu tarz sonuçların elde edilmesi farklı kit üreticileri tarafından dile getirilmiştir. Benzer şekilde Avrupa Hastalık Önleme ve Kontrol Merkezi de 20 Aralık 2020 tarihli raporunda İngiltere merkezli bazı laboratuvarda bu mutasyonun S geninin hedef alındığı tanıları negatif etkilediğini belirtmiştir.
SARS-CoV-2 yeni varyantlarının belirmesi ile hastalığın bulaşıcılığı arttı mı? Varyantlar ile gelişen hastalık daha ağır mı? Ölüm oranında artış söz konusu mu?
Sonuçta virüsün hücreye bağlanmakta ve hücre içerisine girmekte kullandığı Spike proteini etkileniyor. Bu mutasyonlar sayesinde virüs hücrelere daha kolay tutunabildiği için bulaşıcılığı arttı.
İngiliz uzmanlar varyantın sadece hastane verileri baz alındığında mortalite açısından eski virüs ile arasında bir fark saptanmadığını ancak toplumda test yapılan olgulardan tüm pozitifler baz alınacak olursa bu farkın ortaya çıktığını ve varyantın mortalitede artışa neden olabileceğine dair somut ön veriler olduğunu açıkladılar.
Şu ana kadar elde edilen bilgiler aşı ve yabanıl virüs ile doğal enfeksiyon sonrasında gelişen bağışık yanıtın İngiltere varyantı ile enfeksiyona karşı koruyucu olduğu, etkinliğinde bir azalma olmadığı yönünde.
Yeni varyantlar ülkemizde görüldü mü?
Sağlık Bakanlığı, çeşitli illerde, az sayıda da olsa İngiltere, Brezilya, Güney Afrika varyantı tespit edildiğini açıklandı.
Mutasyonlar Aşıların Etkinliğini Azaltacak mı?
Spike bölgesinde gelişen bu mutasyonların mRNA aşılarının etkinliğini etkileme olasılığı olduğu için araştırmacılar hemen bu konu üzerine çalışmaya başladılar.
İngiliz araştırmacılar Astra Zeneca/Oxford, Pfizer Biontech ve Modern aşılarının İngiliz varyantına karşı yeterli koruyuculuk sağladığını açıkladılar.
Güney Afrika’da aşılama sırasında elde edilen verilere göre Astra Zeneca/Oxford viral vektör aşısı Güney Afrika varyantı ile hafif veya orta dereceli enfeksiyonu önleyemiyor. Ancak aşılananlarda saptanan yüksek bağışıklık yanıtı nedeniyle aşının bu varyant ile ağır hastalığa karşı koruyucu olabileceği yönünde görüşler var.
Moderna Firması kendi mRNA aşılarının İngiltere varyantına karşı eski tip virüsle benzer koruyuculuk sağladığını, Güney Afrika varyantına karşı da yeterli koruyuculuk sağlamakla birlikte varyantın nötralizan antikorlara duyarlılığının daha az olması nedeniyle aşı ile sağlanan koruyuculuğun daha kısa süreli olabileceğini açıkladı. Firma yetkilileri, aşının özellikle Güney Afrika varyantına karşı etkinliğini daha da arttırmak amacıyla ek 3. doz verilmesi ve 3. dozun varyantlara göre modifiye edilerek verilmesi ile ilgili çalışmalar yürüttüklerini açıkladılar.
Pfizer/Biontech firması ise Güney Afrika varyantının aşı ile oluşacak antikorlara duyarlılığının daha az olabileceğini ancak yine de aşılarının mevcut varyantlara karşı yeterli koruyuculuk sağladığını ve şu an için modifiye aşı üretimine geçmeyi planlamadıklarını duyurdu.
Brezilya varyantının da Güney Afrika varyantı ile ortak mutasyonlar içermesi nedeniyle benzer şekilde nötralizan antikorlara duyarlılığında azalma söz konusu olabileceği ve aşıların etkinliği açısından bu varyant ile de sorunlar yaşanabileceği düşünülüyor.